人类活得久要感谢祖先不会吃熟肉？这些机制令人长寿

　　为什么人类比其他灵长类活得更长？传统观点认为，这是源于现代医学的发展、充足的食物以及先进的卫生系统。但新研究表明，虽然上述因素在最近200年内，延长了人类的寿命，但人类寿命比其他灵长类长这一倾向，早在这之前就存在了。当人类的祖先开始更多地摄入肉食后，他们就渐渐进化出了对抗肉食中病菌的免疫机制。这些免疫机制延长了人类的寿命，却也让人类付出了昂贵的代价，使人类在晚年更容易患上一些老年疾病。

　　撰文 | 希瑟?普林格尔（Heather Pringle）

　　翻译 | 郑奕宸

　　和其他灵长类动物相比，我们人类异常长寿。比如，和我们关系最近的现存物种黑猩猩，出生时的平均预期寿命只有大约13岁；而美国2009年出生的婴儿的预期寿命则达到78.5岁。为什么人类的寿命远长于其他灵长类？

　　很多研究人员都将我们的超长寿命归功于疫苗、抗生素的发明，以及高效的城市卫生系统和全年不间断供应的、新鲜且营养丰富的蔬菜水果。大量人口统计学证据也表明，过去200年间，这些因素大大延长了人类的寿命。但美国南加利福尼亚大学的生物学家凯莱布?芬奇（Caleb Finch）认为，以上因素虽然重要，却只是人类长寿之谜中的一环而已。他从体质人类学、灵长动物学、遗传学以及医学等诸多学科中收集数据，提出了一项富有争议的新假说：人类衰老减缓、寿命延长的趋势早就开始了，因为我们的祖先进化出了一套能对抗古代环境中各种病原体和有害物质的防御系统。

　　如果芬奇是正确的，那么未来关于传染病、宿主防御、老年人慢性疾病之间复杂关系的研究，很可能会颠覆科学家对衰老的认识，并找到应对老龄化的办法。

　　寿命的进化

　　一项针对现代狩猎采集民族的研究显示，现代医学和丰富的食品供应并非人类长寿的唯一原因。1985年，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的生物人类学家尼古拉斯?布勒顿-琼斯（Nicholas Blurton-Jones）和助手驱车前往坦桑尼亚的哈扎人（Hadza）与世隔绝的营地。哈扎人是一个以狩猎、采集为生的民族，和祖先一样，他们狩猎狒狒和角马，采食富含淀粉的块根，雨季时则从非洲蜜蜂的巢穴中采集蜂蜜。



　　现代的狩猎采集民族，例如坦桑尼亚的哈扎人，和黑猩猩一样，居住在充满寄生虫和病菌的自然环境里，但他们活得远比黑猩猩要长，这可能是因为人类进化出了适应于肉食的基因。

　　两位研究人员遍访当地每一个帐篷，收集每个家庭成员的姓名、年龄等基础人口统计学数据。在接下来的15年间，他们又6次更新这些统计信息，记下了所有死亡人口的姓名和死因。另外，布勒顿-琼斯还从另外两名研究人员那里获得了一些关于哈扎人更早期的统计数据。

　　和原始人类、黑猩猩一样，哈扎人生活在一个充满病菌和寄生虫的自然环境中。他们没有自来水、下水道系统，在离帐篷20~40米外的一个区域排便，也不懂医疗。但布勒顿-琼斯发现，哈扎人的寿命远比黑猩猩要长。

　　哈扎人出生时的预期寿命是32.7岁，如果他们能活到成年，则平均还能再活40年，比成年黑猩猩长三倍。有一些哈扎人的长老甚至能活到80多岁。显然，他们较长的寿命，与医学和技术的进步几乎没有关系。

　　哈扎人并非个例。2007年，美国加利福尼亚大学圣巴巴拉分校的迈克尔? 格尔温（Michael Gurven）和新墨西哥大学的希拉德? 卡普兰（Hillard Kaplan），分析了有人口统计资料可供研究的全部5个现代狩猎采集部落。数据显示，感染占全部死亡原因的72%，并且这些部落的死亡率曲线呈“J”形――儿童死亡率达30%，青年死亡率低，40岁以后呈指数上升。接下来，格尔温和卡普兰将这些曲线与野生及圈养黑猩猩的数据进行比较：与狩猎采集部落的人类相比，黑猩猩至少早10年进入死亡率快速上升的老年期。格尔温和卡普兰在论文中总结道，“显然，黑猩猩比人类衰老得快，并且更早死去，就算在受保护的圈养环境里也一样”。

　　人类的寿命到底是在什么时候开始延长的呢？

　　为了获得线索，美国中央密歇根大学的人类学家雷切尔?卡斯帕里（Rachel Caspari）和加利福尼亚大学河滨分校的李尚禧（音译，Sang-Hee Lee）研究了768具古人类遗骸，这些遗骸分属4种古人类群体，时间跨度达数百万年。通过检测牙齿磨损（由于咀嚼导致磨损的速度是恒定的，故可用于推定年龄），他们估算出了，在每种古人类群体中，15岁左右的青年和30岁左右的中年（在那时，这个年龄足够成为祖父母了）的人数比例。

　　他们的研究表明，仅在漫长的史前时代的后期，活过30岁才开始变得普遍。440万年前出现在非洲的南方古猿，大多数都在30岁前死去了。另外，30岁左右与15岁左右的数量比只有0.12。与此相对，1万到4.4万年前生活在欧洲的智人常常活到30岁以上，30岁左右与15岁左右个体的比值达到了2.08。

　　但是，计算早期智人种群的平均寿命相当困难：在那个时代，诸如出生、死亡记录的人口统计数据，基本不存在。芬奇和同事艾琳? 克里明斯 （Eileen Crimmins）能够分析的最早的完整统计数据，来自1751年的瑞典。在那之后数十年，现代医学和卫生系统才开始出现。

　　研究表明，这些18世纪中叶的瑞典人的平均寿命约为35岁。但如果逃过细菌感染和天花等传染病的威胁，顺利地活过儿童期并活到20岁后，则有望再活40年。

　　这些发现令芬奇十分不解。这些18世纪的瑞典人定居在人口密集的大型村庄、城镇和城市中，面临的健康威胁，比小群迁徙性黑猩猩面临的还要严重。为什么这些瑞典人反倒活得更久呢？答案似乎来自早期人类祖先富含肉类的食谱，以及一些经过进化，可以保护他们免受各类致病物质威胁的基因。

　　长寿基因

　　除去睡觉，黑猩猩大部分时间都用在采集美味的无花果和其他果子。为了寻找这些富含果糖的食物，它们需要穿过大片地域，很少在一个地方连续待上两天。它们擅长捕猎红疣猴等小型哺乳动物，但不会主动搜寻这些猎物。它们吃肉也不多。在坦桑尼亚研究野生黑猩猩的灵长动物学家计算出，肉类在黑猩猩一年的食谱中所占比例不到5%，而在乌干达的一项研究数据中，动物脂肪只占黑猩猩食物总干重的2.5%。

　　芬奇说，最早的人科成员的食谱很可能也是以植物为主。但在250万~340万年前的某一时期，我们的祖先开始摄取新的动物蛋白类食物，这非常重要。埃塞俄比亚的几处遗址显示，当时的人已经开始使用简单石器，屠宰羚羊等大型有蹄类动物，他们砸碎骨头取食富含脂肪的骨髓；将肉从骨头上剥离下来，并在腿骨和肋骨上留下了切痕。大约180万年前，人类开始主动捕猎大型野兽，并将整具动物尸体带回营地。

　　富含卡路里和蛋白质的新食物，很可能促进了人类大脑的发育，但也增加了被食物中病原体感染的机会。芬奇推测，这种风险促使我们的祖先产生了适应机制，以便能在病原体的侵袭下活下来，并活得更长。

　　随着吃肉越来越多，我们的祖先接触到病菌的机会也越来越多。早期人类食用死亡动物的腐尸，并食用生肉和内脏，这增加了他们摄入传染性病菌的可能性。

　　另外，当人们捕猎凶猛的大型动物时，很可能会受伤和骨折，而这些伤口会引发要命的感染。

　　大约100万年前出现的熟食，也带来了危险――每天接触木头燃烧产生的烟雾，会让人吸入大量有毒物质和烟尘颗粒。另外，肉类经过烧烤，味道更好，也更容易消化，但同时也会产生被称为“晚期糖基化终产物”（advanced glycation end products）的化学物质，这会导致糖尿病等严重疾病。

　　此后，大约1.15万年前，我们的祖先进入了农牧业时代，这导致了新的危险――每天接触养殖的牛、羊、猪、鸡等动物，增加了人类从动物那里感染细菌或病毒的风险。另外，当人类永久定居在一个村庄后，人类和家畜产生的污水会污染当地水源，使得致病细菌大量繁殖。

　　就算这样，面对如此多健康风险，1751年的瑞典人仍然比黑猩猩活得长。

　　为了找到人类长寿的原因，芬奇开始研究关于人类和黑猩猩基因组的学术文献。其他人此前发表的研究表明，人类和黑猩猩的基因组大约99%是相同的。但当时在西班牙费利佩王子研究中心的进化生物学家埃尔南?多帕索（Hernán Dopazo）和同事注意到，在人类独有的1%的基因中，有特别多的基因经历了正向选择（指物种受外界环境的影响，进行基因的自我调节和转变，淘汰不适应环境的基因，产生可有效适应环境的基因），并在宿主防御和免疫（特别是一个叫做炎症反应的部分）中起到重要作用。正向选择使那些对人类生存和繁殖有利的基因，在种群中越来越普遍，并在DNA序列中留下一个独特的“印记”。

　　多帕索的发现让芬奇的猜想有了新的依据。他想，也许是自然选择让人类拥有了一个更好的免疫系统，来抵抗由于肉食增加所带来的微生物等各种健康威胁，因而延长了我们的寿命。

　　在与试图侵犯我们的细菌、病毒和其他微生物对抗的战争中，人类的宿主防御系统拥有两大“武器”：先天性免疫和适应性免疫。先天性免疫是第一道防线。它在受到攻击或者受到伤害后立刻反应，试图消灭病菌并修复受损组织，对于任何“入侵者”都采取基本一样的对策。而适应性免疫则相反，它启动比较慢，针对不同病菌采取不同的应对方式。通过这种方法，它可以建立一种免疫记忆，为我们提供对抗某种“入侵者”的终生保护。

　　炎症反应是先天性免疫系统的一部分。当组织受到微生物或毒素侵袭，或遭遇创伤时，就会出现炎症反应。芬奇指出，医生们早就注意到了炎症反应。大约2 000年前，古罗马的奥鲁斯?科尼利厄斯? 塞尔苏斯 ［Aulus Cornelius Celsus，百科全书 《论医学》 （De Medicina）的编撰者］就在书中描述了炎症的4种重要标志：发热、发红、肿胀和疼痛。

　　芬奇解释说，发热来自我们细胞中的“能量工厂”线粒体，它们将能量以热量形式散发。这是一种消毒机制，他解释说，“很多细菌在温度超过40℃时就无法复制、繁殖”。而肿胀则是受损细胞释放物质，让血细胞把液体渗漏到周围组织的结果，以将受伤区域与周围的健康组织隔离开来。

　　芬奇开始检测那些与宿主防御相关的、人类特有的基因变化。他很快注意到了编码载脂蛋白 E（APOE）的基因的变化。这个基因对脂质的运输和代谢、大脑的发育和免疫系统的运行都有重要作用。在人体中，它主要有3种类型（等位基因），其中编码APOE e4和APOE e3的基因最为常见。

　　APOE e4的DNA序列和黑猩猩的APOE很接近，这意味着，APOE e4很可能出现在200万年前，人属刚刚进化出来之时，是最早影响人类寿命的一种载脂蛋白。

　　与黑猩猩的载脂蛋白相比，APOE e4在几个重要的氨基酸位点上有所不同，大大提升了炎症反应的速度。APOE e4还可以促进白细胞介素-6（导致体温升高）和肿瘤坏死因子α（引起发热，阻止病毒复制）等蛋白质的合成。因为拥有强大的防御系统，早期人类的儿童吃到或碰到有害微生物时，会比黑猩猩更容易度过难关。

　　“当人类从树上爬下来，迁徙到大草原，”芬奇注意到，“他们接触到病原体的几率大大增加。草原上食草动物的粪便没过膝盖，而人类只能光着脚走路。”

　　另外，拥有APOE e4的早期人类，很可能还获得了另一个至关重要的好处――APOE e4能促进肠道对脂质的吸收和体内脂肪的有效囤积。当野物稀少、狩猎困难时，拥有APOE e4的早期人类可以利用储存的脂肪，增加生存的机会。

　　就算在现在，拥有APOE e4的儿童也比没有这类蛋白的儿童更有生存优势。一项针对巴西棚户区贫困家庭青少年的研究发现，与没有APOE e4的人相比，APOE e4携带者在大肠杆菌或贾第鞭毛虫导致的腹泻疾病中死亡的概率比较低。另外，APOE e4携带者在认知测试中得分也更高，这很可能是因为他们吸收胆固醇（大脑神经元发育的必需物质）的能力更强。“我们认为这种蛋白的出现能让人们更好地适应环境，”芬奇评论说。

　　长寿的代价

　　总体来说，APOE e4似乎是解开人类长寿之谜的一个重要环节。讽刺的是，这个令我们活得更长的基因，却在我们的晚年“背叛”了我们。当越来越多的人类祖先能存活到中老年之后，它的负面作用就显现了出来。现在，在利马，芬奇和一个由心脏病学家、放射学家、生物学家和人类学家组成的国际团队，正在研究古代成人木乃伊的心血管组织，以寻找这些副作用的痕迹。作为现代医学诞生之前那个古老时代的使者，这些尸体成为科学家研究衰老的重要材料。



　　在位于利马的成像室里，屏幕上显示的是一具木乃伊的 CT扫描结果。研究使用的木乃伊主人生活在1800年前。美国长滩纪念医学中心的格列高利? 托马斯（Gregory Thomas）和密苏里大学医学院堪萨斯市分院的兰德尔?C?汤普森（Randall C。 Thompson）找到了保存完好的软组织和蜿蜒的主动脉。

　　接下来，他们又马不停蹄地开始重点扫描这些动脉，并从屏幕上找到了白色厚实的小斑块，那是动脉粥样硬化（心肌梗塞和中风的主要原因）后期的钙化斑。很明显，这具木乃伊的主人患有动脉钙化。



　　医学成像结果显示，生前曾为古埃及官员的哈提艾（Hatiay）的木乃伊中存在堵塞的动脉，这表明心血管疾病并非是一种现代病，而是人类为过度“警惕”的免疫系统付出的代价。

　　心脏病学家一直认为，动脉粥样硬化是一种源于现代文明的疾病。当代人的一些不良生活习惯，比如吸烟、缺乏运动、卡路里摄入过多以及体重增加等，都会增加动脉硬化的风险。另外，有几项最新研究指出，在逐渐富裕、生活方式越来越西化的发展中国家，动脉粥样硬化的发病率明显增加。然而在2010年，托马斯和同事决定，通过用CT扫描检查古代人类木乃伊的动脉，来验证“动脉粥样硬化是现代富贵病”这一假说。

　　在埃及，托马斯的研究团队检查了2 500~3 500年前的52具木乃伊。埃及国家研究中心的生物人类学家穆罕默德?托哈米?索利曼（Muhammad Al-Tohamy Soliman）根据牙齿和骨架发育推断每个个体的死亡年龄。医学团队通过仔细观察扫描结果，每周在Skype上进行电话讨论，最终在约85%的木乃伊中找到了心血管组织。

　　令他们惊奇的是，这其中有45%肯定或者极可能患有动脉粥样硬化――很明显，这群古人曾受到这一疾病的威胁。“我们也很震惊，有那么多年轻的古埃及人也患有动脉粥样硬化，”美国South Coast放射医疗集团（South Coast Radiologic Medical Group）的放射学家、研究团队成员詹姆斯? 萨瑟兰（James Sutherland）说 ，“他们的平均死亡年龄大约是40岁”。

　　2011年春天，托马斯和同事的论文被《美国心脏病学会杂志》（Journal of the American College of Cardiology）刊登之后，芬奇立刻联系了他们，为动脉粥样硬化的高发病率提出了一个新的解释。芬奇注意到，古埃及人的生活环境中，充满了瘟疫和各种感染。此前的研究表明，大量古埃及人暴露于各种传染病中，这包括疟疾、肺结核和血吸虫病（一种因受污染水中的微型寄生虫导致的疾病）。这些人中的APOE e4携带者，由于免疫系统更强，更容易在儿童期战胜感染活下来。

　　但在接下来的数十年中，他们还会持续发生病菌导致的慢性的、重度炎症――研究人员认为，这将导致他们患上致命的老年疾病，包括动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。事实上，动脉粥样硬化的标志――动脉斑块沉积，似乎就是在炎症以及血管壁伤口的愈合过程中发生的。芬奇说，“把阿尔茨海默病的老年斑，说成是和动脉上的斑块一样的一种疤痕，也许有一点牵强，但两者的成分确实很接近”。

　　托马斯和同事邀请芬奇加入他们的团队。托马斯和芬奇打算一起继续收集数据，对多个不同文明的古代木乃伊进行心血管组织检查。第一项研究中的古埃及人很可能来自富裕的上层阶级，因为他们有钱让自己死后变成木乃伊，而这样的人可能会较少锻炼，并且经常食用卡路里含量较高的食品。因此研究团队决定，将研究扩展到其他不同的文明。

　　他们分析了美国犹他州古普韦布洛人（Puebloan） 和阿拉斯加州阿留申人 （Unangan）的木乃伊。此外，他们还分析了秘鲁海岸木乃伊的扫描结果，这些古人生活在公元前1500年，那时西班牙人还没有到达。

　　研究团队将研究结果发表在《柳叶刀》（Lancet）上。在检查过的137具木乃伊中，有34%肯定或者很可能患有动脉粥样硬化。重要的是，这些扫描结果表明，这一疾病在4个古代人群中都存在，包括狩猎采集民族阿留申人，他们主要以水产品为食。

　　这些研究结果，向动脉粥样硬化是一种现代疾病的说法提出了挑战，并给出了另一种解释――在现代文明之前，严重的慢性感染和炎症，就已经导致了动脉粥样硬化的炎症部分。

　　芬奇说， APOE e4虽然强化了我们的炎症反应，增加了我们活到性成熟时期的机会，但也让我们付出了昂贵的代价，只是付出代价的时间被延迟了，那就是我们容易患上心肌梗塞、中风、阿尔茨海默病以及其他老年慢性病。事实上，APOE e4很可能是“拮抗性多效基因”（antagonistic pleiotropy）的一个例子：这种基因在生命的早期能够带来益处，而在晚期却会要求机体付出代价。

　　“我觉得这些想法很有意思，”美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的生物学家兼老年病学家史蒂文?奥斯塔德（Steven Austad）说，“支撑这些想法的证据也很有趣。”

　　改良免疫系统

　　研究还发现了另一种与我们的寿命相关的基因。大约20万年前，也就是智人在非洲出现的时候，另一个重要的APOE出现了。这个编码APOE e3的基因对40~70岁的中老年人健康有益，能减缓衰老过程。

　　今天，大约60%~90%的人都拥有这个基因。芬奇指出，APOE e3携带者和祖先相比，炎症反应没那么猛烈。另外，他们似乎更适应高蛋白、高脂肪的食谱。总体来说，APOE e3携带者的血液中，胆固醇含量较低，也更少患冠心病、认知衰退、阿尔茨海默病等老年疾病。事实上，携带APOE e3的个体和携带APOE e4的祖辈相比，预期寿命要长6年。芬奇认为，“APOE e3可能是促进长寿进化的另一个因素”。

　　但是，编码APOE的基因并非是与人类寿命进化相关的唯一基因。加利福尼亚大学圣迭戈分校的医学教授阿吉特?瓦尔基（Ajit Varki）和同事，正在研究其他几种也能让我们更容易存活并长寿的基因。瓦尔基的研究重点是SIGLEC，一种在宿主防御中起关键作用的基因。这些基因能合成一种跨膜蛋白（即这种蛋白的结构在细胞膜内外都有），能起到“哨兵”的作用。瓦尔基解释说，它们的作用在于“分清敌友”。这并不容易。为了忽悠这些“哨兵”，传染性病菌会进化出伪装技能，携带一些可让“哨兵”误认为病菌是“自己人”的蛋白质。

　　新发现让一些科学家开始停下来认真思考。长久以来，公共卫生系统都警告人们，晚间缺乏运动和高卡路里饮食等生活方式，是动脉粥样硬化、心肌梗塞和中风高发的主要原因。但是新的研究――特别是关于古代木乃伊的研究――表明，事实并非如此简单。人类的基因以及过度警惕的免疫系统，可能也是造成这些疾病的原因。“也就是说，人类对动脉粥样硬化这种疾病的控制能力，可能比预想的要差一些，”心脏病学家汤普森说，“我们需要调整一下思路，也许研究人员应该把重点放在那些尚不为人知的致病因素上。”

　　这些新发现还引出了关于人类寿命的终极问题――人类是否能够或应该进化得越来越长寿？一些科学家预测，在预期寿命本身就较高的国家（如美国、加拿大、英国和日本），2000 年后出生的婴儿将活到100岁。但芬奇私下里表示怀疑。他说，目前人类的肥胖倾向，以及气候变化导致的环境恶化，可能对人类寿命产生严重的负面影响，阻止人类长寿基因发生进化。

　　“我觉得应该对此抱谨慎的态度，”芬奇说，“我想，时间会证明一切。”