你的"脑容量"早就定型了？如何寻找神经细胞"新生代"

　　搜索“海马神经发生”，百度医学中标题与之精确匹配的论文就有近300篇，这些多年积累的研究结论，面临着可能变为废纸的“灾难”，因为其共同的研究基础可能是个伪命题――

　　日前，《自然》杂志发布中美联合研究成果显示，成年之后的人类大脑几乎不再生成神经元。研究团队分析了59个人类个体的大脑海马体组织，利用荧光抗体蛋白标记不同分化阶段细胞的特定蛋白，并用电子显微镜寻找细长的年轻神经元。他们发现年轻的神经细胞，在成年人的海马体组织中不能被检测到。也就是说，你的学习记忆能力，也就是俗称的“脑容量”早就定型了，想要通过外部的刺激“开脑洞”，几乎不可能。

　　和普通的细胞不同，高度分化的神经细胞在上世纪现代神经学开始时，便一度被认为不可再生，而1998年的全新标记分子的应用，使得科学家在大脑海马回区域“捕捉”到了年轻神经细胞发生的迹象。这一后来被屡次证明的发现，支撑起了大量的应用性研究，并带动了亿元产值的专项制药领域。

　　那么遭受“灾难”的远不止几百篇论文，还有过去几十年来基于海马回的科学研究，以及通过神经细胞发生可改善神经退行性疾病（老年痴呆症、帕金森症等）的努力，都会遭到一个来自根基的打击。

　　这项成果发表后，也遭受了来自多方的质疑。在争议声中，让我们了解一下，科学家是如何寻找神经细胞“新生代”的？这些方法说服力又如何呢？

　　摇摆的历史

　　神经系统到底是“听天由命”还是有了“自主权”

　　“发育结束，源泉枯萎。”据称，19世纪现代神经学初创时，科学家通过观测得出结论，神经细胞的再生能力不会伴随生命存在，而会中止。

　　1998年的新发现扭转了“乾坤”，此前被认为“听天由命”的神经系统有了可能的自主权。文献资料显示，埃里克森和加格等运用BrdU（5-溴脱氧尿核苷）标记处于有丝分裂期细胞的方法，发现成年人脑内海马齿状回存在细胞增殖现象，且新生细胞大多分化为神经元。

　　“将BrdU注射进入实验鼠体内，BrdU可以在细胞增殖的时候嵌入新生细胞正在复制的基因组中，因而标记出新生细胞。”中国科学院深圳先进技术研究院研究员路中华解释，BrdU是DNA中胸腺嘧啶核苷（T）的类似物，将其引入细胞后，可以渗入分裂产生的新细胞中。因此，BrdU通过细胞分裂中对新物质的摄取和利用来检验是否有新的细胞产生。BrdU作为新的标记物被发现，弥补了它的“前辈”3H-胸腺嘧啶核苷所具有的明显劣势，不再只浸透组织切片顶部的3-4微米，而是能够渗入到增殖或分裂的细胞内部。

　　随后，Ki67被发现可以用作标记物。Ki67是在分裂细胞中特异表达的蛋白，而在细胞的生命周期中的G0期（细胞停止分裂）和G1（细胞增殖准备期）前期，它并不表达。“虽然目前并不十分清楚Ki67蛋白的作用，但它是可信赖的标记物。”相关文献表示，Ki67是内源性的蛋白质，与BrdU相比，它的优点是，对活体细胞无害。

　　第三个要介绍的标记物叫DCX（双皮质素），它是神经前体细胞和新生神经元特异表达的一种蛋白质。“可以用来识别早期的、未成熟的神经元，研究表明，它于新神经元出现的前两周表达。”路中华表示，它表达在细胞质中，因此可以与BrdU等在细胞核中出现的标记物相互支持，成为双标记的“好搭档”。

　　“《自然》最新报道的研究中，使用的是几个新生神经元特有蛋白联合标记的。”路中华说，其中包括DCX、PSA-神经细胞粘附因子等。

　　最难是取样

　　绝大多数人类脑组织并非来自活体

　　在新研究引发的科学论争中，质疑声大多来自于实验团队对样本的选择是不是真的体现了人类活体的真实状况。

　　“系统地以人类为实验对象的侵入性实验是无法进行的，对人类脑组织的研究，绝大多数不会是活体。”路中华说，这意味着几乎全部的实验对象来自储存的样本。

　　路中华提到的样本，来自生物样本库，指的是从尸体或者病患身上通过手术获取的脑组织，经过标准化的处理，存放在液氮或是福尔马林中的样本。

　　“目前的处理和保存技术可能并不能完好地保存脑中的全部蛋白。”路中华说，一些活体才拥有的细胞信号传导物质及路径，很可能稍纵即逝。

　　对模型动物的实验、对样本的实验都很可能无法全面确凿地获得与真实情况一致的结果。原因是：样本仅仅是最接近生命，而并不等于生命，脑研究可能正是这个接近的“例外”。

　　“不能检测活的神经发生，而仅仅是研究死后大脑中的蛋白”，正是同行对这一类研究可信度存疑的重要原因。

　　然而，据论文的研究人员解释，他们研究的22个大脑样本其实并没有处理、冻融的过程，而是从正在进行癫痫手术的患者身上获取的新鲜样本，同样的实验在3名婴儿脑组织中检测到了大量新生细胞，而儿童较少，成年人为零。

　　“这一研究的证据链是完整的。”路中华认为，实验逻辑缜密、清晰。尽管一下子全盘接受颠覆几十年来的认知的研究并不容易，甚至连研究人员也还有些犹疑，但实验的完整性和说服力是符合研究标准的。

　　与真相还有距离

　　期待更多开创性标记和研究方法出现

　　“在成年鲸鱼、海豚的脑中也没有发现神经细胞发生的迹象。”路中华说，这也可能是高智慧生物所特有的，是生物进化到一定程度的选择。神经发生与神经再生是不同的，它不是指神经系统发生损伤后的修复，而是指“自然发育过程中的神经干细胞逐步分化到前体细胞、再到未成熟细胞，进而成为新生神经元的过程”。

　　记者查阅相关资料发现，多数大脑的神经发生实验研究是以动物实验为基础。例如，题为《海马区神经发生研究进展》的综述性论文中讲到，一些与海马区神经发生的影响因素中，提到性别、锻炼、应激、饮食限制等因素都与海马区的神经发生相关，但支持的研究工作大部分都是基于小鼠或动物模型的研究所得出的结论。

　　“不同物种存在着巨大的差异性，甚至不同的个体也有着很大的差异性。”路中华说，相较于大量的动物实验，此次对于人类样本的直接研究是一次有益的尝试。而从模型动物的研究结论到可以指导对于人的临床研究，距离可能远超十万八千里。

　　虽然真相只有一个，但路中华认为，探索的过程是在曲折中前进的，新的理论还需要进一步验证。“生命科学的验证本来就是不断发现创新、颠覆认知的过程。”路中华说，期待未来可能发现更多的、开创性的、公认的标记和研究方法，不断提高对大脑神经细胞活动的研究可信性。