戒酒药可能成为人类抗击癌症的新武器

1961年，一位38岁的乳腺癌患者从医生口中听到了一条噩耗：她的癌细胞已经扩散到骨头里了。对患者来说，癌细胞的扩散往往意味着致命的转折。在那之后，她开始沉溺于酒精，医生也停止了一切癌症治疗，给她开的唯一一款药物，也只是用来控制其酗酒行为的戒酒药――双硫仑。



就这样，在不接受任何癌症治疗的情况下，这位已经病入膏肓的患者却存活了10年――直到1971年，她在醉酒后意外地从窗口跌落而亡。在对她进行尸检后，人们发现了一个令人意外的现象：患者骨骼中的肿瘤竟然消失了，只在骨髓中发现了少量癌细胞。



这个离奇的案例让研究人员开始思考，双硫仑这种已经使用了60多年的戒酒药，除了通过使饮酒者感到恶心以起到戒酒的效果外，是否可能成为有效的抗癌药物。在随后的动物试验中，科学家发现双硫仑能够杀死癌细胞，并有效抑制动物体内的肿瘤生长。一项发表于1993年的小型临床试验研究显示，双硫仑提高了切除了乳腺肿瘤的女性的生存率。但在那以后，由于一些科学家不认同其作用机理，人们对双硫仑抗癌的研究也停滞了。



破解四十年之谜



直到上周，一篇发表于《自然》杂志的论文，重新将双硫仑带回了人们的视线。来自丹麦、捷克和美国的跨国研究团队发现，双硫仑提升了多种肿瘤患者的生存率。此外，他们还揭示了这种药物起到抗癌作用的机理。



在这项最新研究中，得益于丹麦特殊的癌症登记制度，研究团队能够梳理丹麦2000年到2013年间的超过24万例癌症确证病例及药物使用情况，从而确证双硫仑的抗癌功效。文章写到，在超过3000名服用过双硫仑的患者中，相比于停止服用的患者，1177名继续服用双硫仑的患者的死亡率要低34%。研究还显示，这种药物是一种广泛有效的抗癌武器，它对于前列腺癌、乳腺癌、结肠癌以及其他癌症均有效。



没有参与这项研究的纽约大学癌症生物学家Michele Pagano这样评价这项研究：“这篇文章解决了一个困扰癌症研究长达数十年之久的谜题”。



研究团队还证实，双硫仑能减缓小鼠乳腺癌肿瘤的生长，尤其在与铜补充剂同时使用的情况下。研究者指出了双硫仑在小鼠体内抑制癌症生长的机理：双硫仑的主要代谢产物是二硫代氨基甲酸酯，这种物质与铜离子结合形成的复合物，能够阻断细胞处理错误折叠及不需要的蛋白质的途径。当这些错误及不需要的蛋白继续堆积，癌细胞将难以继续生存，直至最终凋亡。丹麦癌症学会研究中心的癌症生物学家，该研究的共同领导者Jiri Bartek形容说：“一切都被冻结了。”



虽然目前一些已获批准的癌症药物，以及其他研发中的药物也通过干预蛋白质清理过程来发挥作用，但与其他药物相比，双硫仑只针对这种机制内的特定分子复合物。Pagano说，这也许可以解释，为什么双硫仑的效果如此显著。



走向临床治疗？



Bartek的团队可能还发现了另一个谜题的答案：为什么即便患者服药数年，正常细胞却不会受到戒酒硫的损伤。研究团队发现，由于某些尚不能解释的原因，肿瘤组织内的铜代谢物含量是比其他组织内的10倍之多。



尽管1971年的案例非常具有说服力，但对于大多数癌症患者来说，双硫仑可能并不是一种可以采用的疗法，卡罗林斯卡医学院的癌症生物学家Thomas Helleday这样说。但一项结合了化学疗法的小型肺癌临床研究已经证实，双硫仑的确能够帮助转移性肿瘤患者延长生命。目前，Bartek及其合作者已经开始着手测试双硫仑与铜的组合对于转移性乳腺癌、结肠癌以及胶质母细胞瘤（一种脑部肿瘤）的临床疗效。



尽管这种药物在试验中表现出良好的功效，并且已经通过了安全性测试，但Bartek也表达了担忧。Bartek说，大型制药公司可能不会对研究双硫仑感兴趣，因为目前还没有针对这种药物的专利保护。Halleday则指出，如果未来的临床研究提供了令人信服的证据，肿瘤学家可以大胆开出这种药方，以作为一种价格低廉的治疗手段。



撰文 Jocelyn Kaiser

编译 李福林

审校 吴非



参考链接：

http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment